Matriz extracelular: composição, síntese e função

1. A matriz é um produto celular ativo

A matriz extracelular (MEC) é uma rede de macromoléculas secretadas, organizadas e remodeladas pelas células. Fornece suporte, alinhamento, elasticidade, resistência à tensão e compressão, fronteiras entre tecidos e vias de migração. Armazena fatores de crescimento e transmite sinais através de integrinas e proteoglicanos.

Fibroblastos são produtores importantes da matriz intersticial; condrócitos, osteoblastos, células epiteliais, endoteliais e musculares produzem matrizes especializadas. A MEC não é estática: metaloproteinases, ADAMTS, serina-proteases e inibidores controlam a renovação.

2. Glicosaminoglicanos

Os GAG são polímeros lineares de dissacáridos repetidos. Em geral contêm uma hexosamina — N-acetilglicosamina ou N-acetilgalactosamina — e um ácido urónico. Sulfatos e carboxilatos conferem elevada carga negativa, atraindo Na⁺ e água.

Principais classes:

• hialuronano;
• sulfato de condroitina;
• sulfato de dermatano;
• sulfato de heparano/heparina;
• sulfato de queratano.

O hialuronano é a exceção importante: não é sulfatado, é sintetizado na membrana plasmática por hialuronano-sintases e não se liga covalentemente a uma proteína central. Os outros GAG são geralmente sintetizados/modificados no Golgi e ligados a serinas de proteínas por uma região de ligação tetrassacarídica. O queratano não contém ácido urónico.

3. Proteoglicanos

Um proteoglicano contém proteína central e uma ou mais cadeias de GAG. Não é sinónimo de glicoproteína: nos proteoglicanos, o conteúdo glucídico e o caráter polianiónico são dominantes.

3.1 Agrecano e cartilagem

O agrecano contém numerosas cadeias de condroitina e queratano. Proteínas de ligação prendem muitas moléculas de agrecano a uma cadeia de hialuronano, formando agregados gigantes. A água retida gera pressão de expansão; a rede de colagénio II limita expansão. O conjunto resiste a compressão articular.

Na osteoartrose, aggrecanases ADAMTS-4/5 e metaloproteinases degradam agrecano e colagénio. A perda de carga negativa diminui retenção de água e amortecimento; não se trata de uma “lise” inespecífica de GAG.

3.2 Proteoglicanos de superfície

Sindecanos atravessam a membrana e apresentam heparan-sulfato ao exterior. Ligam matriz, fatores de crescimento e quimiocinas; o domínio citosólico liga adaptadores e actina. Funcionam como co-recetores, organizando sinalização e adesão.

Decorina e lumicano regulam fibrilogénese de colagénio; perlecano é componente da lâmina basal; versicano participa em matrizes hidratadas e migração.

4. Colagénios

4.1 Estrutura hierárquica

Colagénios são uma família de proteínas com sequência repetida Gly–X–Y, frequentemente com prolina e hidroxiprolina. Três cadeias α formam uma tripla hélice. Moléculas associam-se em fibrilhas, fibras e feixes; colagénio IV forma redes, e outros colagénios associam fibrilhas, membranas ou ancoragens.

A glicina, pequena, ocupa o centro da hélice a cada terceiro resíduo. Hidroxiprolina estabiliza a hélice; hidroxilisina participa em glicosilação e ligações cruzadas. Existem 28 tipos de colagénio e dezenas de genes de cadeias α.

4.2 Síntese passo a passo

1. Tradução de preprocadeias α no RE rugoso e remoção do péptido-sinal.
2. Hidroxilação de prolina e lisina por dioxigenases dependentes de O₂, Fe²⁺, α-cetoglutarato e ascorbato.
3. Glicosilação de algumas hidroxilisinas.
4. Alinhamento pelo C-terminal, pontes dissulfureto e formação da tripla hélice de procolagénio, do C para o N.
5. Controlo de qualidade, passagem pelo Golgi e secreção.
6. Clivagem extracelular dos propeptídeos N e C, formando tropocolagénio.
7. Autoassociação escalonada em fibrilhas.
8. Lisil-oxidase, dependente de cobre, oxida lisinas/hidroxilisinas e permite ligações covalentes.

O escorbuto resulta de deficiência de vitamina C e hidroxilação insuficiente, causando fragilidade vascular, gengivorragia e cicatrização deficiente. Defeitos de cobre ou lisil-oxidase comprometem ligações cruzadas.

4.3 Tipos I e II

Colagénio I predomina em osso, tendão, pele e dentina; resiste a tração. Colagénio II predomina em cartilagem e humor vítreo, formando fibrilhas adaptadas a matrizes hidratadas.

4.4 Doenças do colagénio

Osteogénese imperfeita resulta sobretudo de variantes em COL1A1/COL1A2. Redução quantitativa tende a fenótipos mais ligeiros; substituições de glicina podem perturbar tripla hélice de forma dominante e causar doença grave.

As síndromes de Ehlers–Danlos são heterogéneas: variantes afetam colagénios I, III ou V, enzimas de modificação ou componentes de matriz. Hiperextensibilidade cutânea, hipermobilidade e fragilidade vascular variam por subtipo. Não devem ser reduzidas a uma única “falha do colagénio V”.

5. Elastina e fibras elásticas

Fibras elásticas permitem distensão e recuo em artérias, pulmão, pele e ligamentos. Têm um núcleo amorfo de elastina envolvido por microfibrilhas ricas em fibrilina.

5.1 Síntese da elastina

A célula secreta tropoelastina, rica em domínios hidrofóbicos e segmentos com lisina. Fibulinas e microfibrilhas de fibrilina organizam deposição. Lisil-oxidase produz alisina; quatro resíduos originam ligações desmosina/isodesmosina, que unem cadeias.

Quando esticadas, cadeias hidrofóbicas ficam mais ordenadas; ao libertar força, a tendência para recuperar desordem gera recuo. Não é uma mola proteica simples, mas uma rede hidratada e reticulada.

5.2 Marfan e cutis laxa

Variantes em FBN1 causam síndrome de Marfan. Além de fragilidade microfibrilar, existe desregulação da disponibilidade de TGF-β, contribuindo para dilatação da raiz aórtica, ectopia lentis e fenótipo esquelético.

Cutis laxa é um grupo heterogéneo associado a elastina, fibulinas, transportadores e enzimas de reticulação. Produz pele redundante e pode afetar pulmão e vasos.

6. Lâmina basal

A lâmina basal é uma matriz especializada sob epitélios, em torno de fibras musculares, adipócitos e células de Schwann, e no glomérulo. Dá suporte, polaridade, filtração e pistas de diferenciação.

Componentes principais:

• laminina;
• colagénio IV;
• nidogénio;
• perlecano;
• recetores celulares, sobretudo integrinas e distroglicano.

6.1 Colagénio IV

Colagénio IV tem interrupções na sequência Gly–X–Y, que aumentam flexibilidade. Os domínios C-terminais NC1 formam dímeros e as regiões N-terminais 7S formam associações, produzindo uma rede em folha, não fibrilhas longas.

Variantes em COL4A3/4/5 causam espectro de Alport e nefropatia da membrana basal fina. Autoanticorpos contra NC1 de colagénio IV causam doença anti-membrana basal glomerular.

6.2 Laminina

Lamininas são heterotrímeros αβγ em forma de cruz. Domínios N-terminais LN permitem polimerização; domínios C-terminais LG da cadeia α ligam integrinas, distroglicano e outros recetores.

Esta orientação corrige a simplificação de que o N-terminal ligaria integrinas e o C-terminal apenas matriz.

7. Fibronectina e glicoproteínas de adesão

Fibronectina é um dímero ligado por pontes dissulfureto. Tem módulos para colagénio, heparan-sulfato, fibrina e integrinas. A sequência RGD, em conjunto com um local de sinergia, é reconhecida por integrinas.

A tensão celular converte fibronectina compacta em conformação estendida e permite fibrilogénese. Participa em adesão, migração, cicatrização e coagulação. A fibronectina fetal cervicovaginal pode ajudar a estratificar risco de parto pré-termo, mas um resultado não determina inevitavelmente o desfecho.

8. Integrinas e hemidesmossomas

Nos hemidesmossomas, integrina α6β4 liga laminina da lâmina basal. Internamente, plectina e BP230 ligam filamentos de queratina; colagénio XVII/BP180 atravessa a membrana. O conjunto resiste a cisalhamento em epitélios.

Autoanticorpos contra BP180/BP230 causam penfigoide bolhoso; variantes em laminina, integrinas ou colagénio XVII podem causar epidermólise bolhosa juncional.

9. Integração com sinalização e doença

Integrinas não são apenas âncoras. Recrutam talina, vinculina, FAK e Src; cooperam com recetores de fatores de crescimento. Degradação da matriz liberta fatores e cria fragmentos sinalizadores. No cancro, aumento de colagénio e reticulação por LOX elevam rigidez, favorecendo FAK–Rho–YAP e invasão. Na fibrose, TGF-β estimula deposição; matriz rígida mantém ativação de fibroblastos, formando realimentação positiva.

10. Resumo de alto rendimento

• GAG são polianiónicos e hidratados; hialuronano é não sulfatado, sintetizado na membrana e não ligado a proteína central.
• Agrecano e hialuronano resistem a compressão na cartilagem.
• Colagénio tem sequência Gly–X–Y e maturação intra e extracelular.
• Vitamina C é necessária à hidroxilação; cobre/lisil-oxidase às ligações cruzadas.
• Elastina forma núcleo hidrofóbico; fibrilina organiza microfibrilhas.
• Marfan envolve FBN1 e desregulação de TGF-β.
• Colagénio IV forma rede por NC1/7S; laminina polimeriza pelo N-terminal e liga recetores pelo C-terminal α-LG.
• Fibronectina liga integrinas por RGD e é montada sob tensão.
• Hemidesmossomas ligam queratina à lâmina basal por α6β4, plectina e BP180.