Sinalização intercelular e classes de recetores

1. Arquitetura geral da comunicação celular

Uma resposta exige quatro componentes:

1. mensageiro primário, produzido ou exposto pela célula sinalizadora;
2. recetor, que reconhece o mensageiro;
3. via de transdução, que distribui, amplifica e integra a informação;
4. proteínas-alvo, que alteram metabolismo, expressão génica, forma, movimento ou excitabilidade.

A presença do ligando não basta: só as células que exprimem recetor e maquinaria adequada respondem. O mesmo sinal pode causar respostas diferentes em células diferentes.

2. Alcance da sinalização

2.1 Dependente de contacto e junções

Na sinalização justácrina, ligando e recetor permanecem em membranas de células adjacentes. É central em Notch–Delta, desenvolvimento e reconhecimento imunitário. Junções gap ligam citosóis e permitem passagem de iões e pequenas moléculas, sincronizando tecidos.

2.2 Parácrina, autócrina, sináptica e endócrina

• Parácrina: mediador atua localmente e é removido por captação, degradação ou imobilização na matriz.
• Autócrina: a célula responde ao próprio sinal; útil em imunidade e crescimento, mas explorada por tumores.
• Sináptica: neurónio liberta neurotransmissor numa fenda estreita; grande precisão espacial e temporal.
• Endócrina: hormona entra no sangue e alcança tecidos distantes; a especificidade depende da distribuição de recetores.

Sinapse é mais localizada do que sinalização endócrina, mas “mais precisa” não significa sempre mais importante. Hormonas circulam em concentrações baixas e são detetadas por recetores de alta afinidade; ritmos pulsáteis e feedback podem dar elevada precisão temporal.

3. Mensageiros primários

Mensageiros incluem proteínas, péptidos, aminoácidos, aminas, esteroides, retinoides, eicosanoides, nucleótidos, gases e lípidos. Podem ser libertados por exocitose, difusão através da membrana, transportadores ou exposição como proteína de superfície.

4. Neurotransmissores

Um neurotransmissor é sintetizado no neurónio, armazenado ou disponibilizado no terminal, libertado em resposta a estímulo, reconhecido pós-sinapticamente e inativado por mecanismos definidos. Pequenas moléculas são frequentemente sintetizadas no terminal e armazenadas em vesículas pequenas; neuropéptidos são sintetizados no corpo celular como precursores e transportados em vesículas de núcleo denso.

4.1 Excitação e inibição

Neurotransmissores excitatórios aumentam probabilidade de potencial de ação, frequentemente por entrada de Na⁺/Ca²⁺ ou redução de condutância K⁺. Inibitórios aumentam condutância de Cl⁻ ou K⁺. O efeito depende do recetor e do gradiente iónico, não do nome do transmissor de forma absoluta.

4.2 Terminação do sinal

O neurotransmissor é removido por difusão, degradação enzimática e recaptação por neurónios ou glia. Fármacos podem alterar síntese, libertação, recaptação ou degradação.

Neuromoduladores também alteram excitabilidade e transmissão, muitas vezes por recetores metabotrópicos e ação difusa. A fronteira com neurotransmissor não é absoluta; uma molécula pode exercer ambos os papéis conforme local e recetor.

5. Hormonas e solubilidade

Hormonas hidrofílicas — péptidos, proteínas e catecolaminas — circulam sobretudo livres e ligam recetores membranares. Hormonas lipofílicas — esteroides, tiroideias, vitamina D e retinoides — circulam ligadas a proteínas e atuam principalmente por recetores intracelulares.

A classificação “grupo I/grupo II” é didática. O complexo hormona–recetor nuclear não deve ser chamado segundo mensageiro; é um complexo regulador de transcrição. Segundos mensageiros são moléculas intracelulares como AMPc, IP₃, DAG, Ca²⁺ e GMPc.

6. Secreção de insulina

Nas células β, a glicose entra por transportadores, é metabolizada e aumenta ATP/ADP. ATP fecha canais KATP formados por Kir6.2 e SUR1, despolarizando a membrana. Abrem-se canais de Ca²⁺ dependentes de voltagem; Ca²⁺ desencadeia exocitose de grânulos.

GLP-1 e GIP ativam Gs–adenilil-ciclase–AMPc–PKA/Epac2, amplificando secreção dependente de glicose. Acetilcolina ativa Gq–PLC–IP₃/DAG. Estes sinais amplificam; a glicose continua a ser o estímulo metabólico central.

Sulfonilureias ligam SUR1 e fecham KATP independentemente da glicose, aumentando risco de hipoglicemia. Epac2 e o conjunto prontamente libertável de grânulos podem contribuir.

7. Recetores intracelulares

Recetores nucleares têm domínio N-terminal regulador, domínio de ligação ao DNA (DBD) com dedos de zinco, região de dobradiça e domínio de ligação ao ligando (LBD) C-terminal. Ligam elementos de resposta como dímeros e recrutam coativadores ou correpressores.

7.1 Tipo I

Recetores de glicocorticoides, mineralocorticoides, androgénios e progesterona encontram-se frequentemente no citosol associados a chaperonas. O ligando promove mudança conformacional, dimerização e entrada nuclear; o complexo liga elementos palindrómicos.

7.2 Tipo II

Recetores tiroideus, de vitamina D, retinoides e PPAR encontram-se frequentemente no núcleo, ligados a DNA como heterodímeros com RXR. Sem ligando podem recrutar correpressores; o ligando favorece coativadores.

Recetores nucleares também exercem efeitos não genómicos rápidos; inversamente, recetores membranares podem alterar transcrição. A classificação indica mecanismo predominante.

8. Recetores membranares e vias intracelulares

Três classes principais:

• canais iónicos ativados por ligando;
• recetores acoplados a proteínas G (GPCR);
• recetores com atividade enzimática ou associados a enzimas.

Proteínas de sinalização funcionam frequentemente como interruptores:

• fosforilação por cínases e desfosforilação por fosfátases;
• GTPases ativadas por GTP e inativadas por hidrólise a GDP.

9. Especificidade, integração e adaptação

A acetilcolina diminui frequência cardíaca por recetor muscarínico M2, estimula secreção por outros recetores muscarínicos e contrai músculo esquelético por recetor nicotínico. O efeito depende do recetor e das proteínas-alvo.

Exposição prolongada causa adaptação por fosforilação/inativação, sequestro endossómico, degradação lisossomal, inibidores intracelulares ou alteração de componentes da via.

10. Canais iónicos ativados por ligando

Recetores ionotrópicos contêm o poro e abrem em milissegundos. A seletividade depende do diâmetro, carga e geometria do filtro, além da energia de desidratação do ião. Um canal K⁺ seleciona K⁺ porque os oxigénios do filtro substituem a camada de hidratação na geometria certa; Na⁺, apesar de menor, não estabelece todas as interações.

10.1 Recetor nicotínico de acetilcolina

É um pentâmero e canal catiónico. Duas moléculas de ACh ligam interfaces, abrem o poro, permitem entrada líquida de Na⁺ e despolarizam a placa motora.

10.2 Recetor GABAA

GABAA é um canal pentamérico aniónico. Em neurónios maduros, a abertura conduz Cl⁻ de modo a estabilizar ou hiperpolarizar a membrana. Benzodiazepinas, barbitúricos, neuroesteroides e outros moduladores ligam locais alostéricos.

11. Resumo de alto rendimento

• A célula-alvo é definida pelo recetor e pela maquinaria intracelular.
• Parácrina é local; autócrina atua na célula emissora; sináptica é localizada; endócrina usa circulação.
• Neurotransmissores terminam por difusão, degradação e recaptação.
• Recetores nucleares são fatores de transcrição ativados por ligando; não são segundos mensageiros.
• Glicose fecha KATP por aumento de ATP e Ca²⁺ desencadeia secreção de insulina.
• Recetores membranares incluem canais, GPCR e recetores enzimáticos.
• Dessensibilização pode ser rápida e reversível ou envolver degradação do recetor.
• Seletividade iónica depende de geometria e desidratação.