Catabolismo do esqueleto carbonado dos aminoácidos

Enquadramento

O catabolismo dos aminoácidos resolve dois problemas ao mesmo tempo: retirar o azoto alfa-amínico de forma segura e aproveitar o esqueleto carbonado como intermediário metabólico. A parte azotada converge sobretudo para glutamato, glutamina, alanina, aspartato e ciclo da ureia; a parte carbonada entra em piruvato, acetil-CoA, acetoacetil-CoA ou intermediários do ciclo do ácido cítrico.

Fluxo metabólico geral: azoto removido -> esqueleto carbonado -> intermediário final -> classificação metabólica -> correlação clínica.

Objetivos metabólicos

Visão geral do destino dos aminoácidos

Os aminoácidos não são armazenados como reserva dedicada. Quando estão em excesso relativamente à síntese proteica e às necessidades biossintéticas, são degradados. A degradação começa frequentemente pela remoção do grupo amino, formando o alfa-cetoácido correspondente. O esqueleto carbonado segue depois para pontos centrais do metabolismo energético.

Os sete pontos de entrada mais importantes são:

Aminoácidos glicogénicos, cetogénicos e mistos

Um aminoácido é glicogénico quando o seu esqueleto carbonado pode originar piruvato ou intermediários do ciclo do ácido cítrico que alimentam a gluconeogénese. É cetogénico quando origina acetil-CoA ou acetoacetil-CoA sem produção líquida de glucose. É misto quando parte dos seus carbonos segue para vias glicogénicas e parte para vias cetogénicas.

Acetil-CoA não origina glucose líquida em humanos, porque a entrada no ciclo do ácido cítrico perde carbonos como CO2. Aminoácidos exclusivamente convertidos em acetil-CoA/acetoacetil-CoA são, portanto, cetogénicos.

Remoção do azoto

O primeiro passo funcional do catabolismo da maioria dos aminoácidos é retirar o azoto alfa-amínico. A remoção pode ocorrer por transaminação, desaminação oxidativa ou desamidação.

Nas transaminações, o cofator essencial é o fosfato de piridoxal. O PLP atua como transportador temporário do grupo amino: forma uma base de Schiff com o aminoácido, estabiliza intermediários eletrónicos, transforma-se em PMP e depois transfere o grupo amino para outro alfa-cetoácido. Muitas aminotransferases são reversíveis; a disponibilidade de vitamina B6 condiciona estas reações.

A desaminação oxidativa do glutamato liga o metabolismo dos aminoácidos ao estado energético mitocondrial. Quando há necessidade de eliminar azoto, o glutamato pode libertar amónio, que é encaminhado para o ciclo da ureia. Quando há necessidade biossintética, o alfa-cetoglutarato e o glutamato funcionam como ponto de troca entre carbono e azoto.

Alanina

A alanina é um aminoácido glicogénico. A sua reação-chave é a transaminação pela alanina aminotransferase, formando piruvato e glutamato. O piruvato pode seguir para gluconeogénese, para oxidação via acetil-CoA ou para transaminação reversível.

No músculo, a alanina participa no ciclo glucose-alanina. O músculo transfere azoto para piruvato, formando alanina; a alanina circula até ao fígado; no fígado volta a piruvato, que pode alimentar a gluconeogénese, enquanto o azoto é eliminado como ureia. Assim, a alanina é simultaneamente transportador de azoto e transportador indireto de carbono gluconeogénico.

Aspartato e asparagina

Asparagina e aspartato são glicogénicos porque convergem para oxaloacetato. A asparagina sofre desamidação por asparaginase, formando aspartato e amónio. O aspartato sofre transaminação, formando oxaloacetato e glutamato.

O aspartato é especialmente importante porque não é apenas um aminoácido glicogénico: é também dador do segundo átomo de azoto da ureia. Ao entrar na formação de argininosuccinato, liga diretamente metabolismo dos aminoácidos, ciclo da ureia e ciclo do ácido cítrico.

Glutamato e glutamina

Glutamato e glutamina formam o eixo central do metabolismo do azoto. A glutamina transporta azoto de forma relativamente não tóxica entre tecidos; o glutamato é o principal coletor de grupos amino nas transaminações.

O glutamato pode seguir três destinos: transferir azoto por transaminação, libertar amónio por desaminação oxidativa ou alimentar vias biossintéticas. O produto carbonado final relevante é alfa-cetoglutarato, que entra no ciclo do ácido cítrico; glutamato e glutamina são, por isso, glicogénicos.

A glutamina transporta azoto até rim, intestino e fígado. O glutamato concentra grupos amino e distribui o azoto para ureia, outros aminoácidos ou compostos nitrogenados.

Folato, glicina e serina

O metabolismo da glicina e da serina é inseparável do tetrahidrofolato. O folato transporta unidades monocarbonadas em diferentes estados de oxidação, fundamentais para síntese de purinas, timidilato e metionina.

Glicina e serina interconvertem-se pela serina hidroximetiltransferase. A serina doa uma unidade de um carbono ao tetrahidrofolato, formando glicina e N5,N10-metilenotetrahidrofolato. A reação liga catabolismo de aminoácidos, síntese de nucleótidos e metilação.

Alterações relevantes: glicinúria, hiperglicinemia e hiperoxalúria primária. O bloqueio metabólico aumenta o substrato ou intermediários próximos, com possível toxicidade neurológica, renal ou sistémica.

Metionina, SAM e homocisteína

A metionina liga catabolismo de aminoácidos, metilação, folato, vitamina B12, cisteína e ciclo do ácido cítrico. A primeira etapa é a ativação da metionina por ATP, formando S-adenosilmetionina, ou SAM. A SAM é o principal dador biológico de grupos metilo.

Depois de doar o grupo metilo, a SAM transforma-se em S-adenosil-homocisteína e depois em homocisteína. A homocisteína tem dois destinos principais:

Na transulfuração, o esqueleto carbonado remanescente origina alfa-cetobutirato, depois propionil-CoA, metilmalonil-CoA e finalmente succinil-CoA. Por isso, a metionina é glicogénica. A conversão de metilmalonil-CoA em succinil-CoA depende de vitamina B12.

Defeitos na cistationina beta-sintase ou em vias dependentes de folato/B12 podem aumentar homocisteína. A acumulação associa-se a manifestações vasculares, oculares, esqueléticas e neurológicas. A hipermetioninemia pode ocorrer por deficiência da metionina adenosiltransferase, a enzima que inicia a ativação da metionina.

Cisteína e metabolismo do enxofre

A cisteína contém enxofre sob a forma de grupo tiol. Pode oxidar-se a cistina, por formação de uma ponte dissulfureto entre duas moléculas de cisteína. A degradação da cisteína pode convergir para piruvato, enquanto o enxofre pode seguir para sulfito, sulfato ou compostos sulfurados.

Três entidades a distinguir:

Tirosina

A tirosina é simultaneamente precursora biossintética e substrato catabólico. Pode originar catecolaminas, hormonas tiroideias e melanina, mas também é degradada a fumarato e acetoacetato/acetoacetil-CoA. Por isso, é um aminoácido misto.

A sequência de degradação pode ser estudada como uma escada:

As doenças associadas à tirosina fazem sentido quando se localiza o bloqueio:

Fenilalanina e fenilcetonúria

A fenilalanina é essencial. A sua via principal começa com a hidroxilação a tirosina pela fenilalanina hidroxilase, reação que requer oxigénio, ferro e tetrahidrobiopterina. Como a tirosina deriva da fenilalanina, a tirosina torna-se nutricionalmente essencial quando a fenilalanina hidroxilase falha.

Na fenilcetonúria clássica, a atividade da fenilalanina hidroxilase está ausente ou muito reduzida. A fenilalanina acumula-se e atinge níveis neurotóxicos. Os sinais podem incluir atraso do desenvolvimento, convulsões, alterações comportamentais, microcefalia, hipopigmentação, eczema/erupções cutâneas e odor característico associado a metabolitos alternativos.

A triagem neonatal é essencial porque o recém-nascido pode estar assintomático. A deteção precoce permite intervenção dietética antes de lesão neurológica irreversível. A restrição de fenilalanina deve ser acompanhada por aporte adequado de outros aminoácidos e por suplementação de tirosina. O aspartame deve ser evitado, porque o seu metabolismo liberta fenilalanina.

Triptofano

O triptofano tem catabolismo complexo e destinos múltiplos. Parte dos seus carbonos pode originar alanina/piruvato e parte acetoacetil-CoA, tornando-o aminoácido misto. Além disso, é precursor de serotonina, melatonina e niacina.

A deficiência de niacina ou a baixa disponibilidade de triptofano pode causar pelagra, classicamente associada a dermatite, diarreia e demência. A doença de Hartnup altera a absorção/transporte de aminoácidos neutros, incluindo triptofano, e pode produzir manifestações semelhantes à pelagra por défice funcional de niacina.

Aminoácidos ramificados

Leucina, isoleucina e valina são aminoácidos de cadeia lateral ramificada. Ao contrário de muitos aminoácidos cujo catabolismo inicial é sobretudo hepático, estes são degradados de modo importante no músculo.

As primeiras etapas são comuns:

1. transaminação por aminotransferase dos aminoácidos ramificados;
2. descarboxilação oxidativa dos alfa-cetoácidos ramificados pelo complexo de desidrogenase dos alfa-cetoácidos ramificados;
3. continuação por vias específicas que convergem para acetil-CoA, acetoacetato/acetoacetil-CoA, propionil-CoA e succinil-CoA.

O complexo de desidrogenase dos alfa-cetoácidos ramificados usa cofatores de descarboxilação oxidativa: TPP, lipoato, FAD, NAD+ e CoA. O bloqueio do complexo provoca acumulação de aminoácidos ramificados e dos respetivos alfa-cetoácidos.

Na doença da urina com odor a xarope de ácer, há defeito no complexo de desidrogenase dos alfa-cetoácidos ramificados. A acumulação causa toxicidade neurológica, vómitos, letargia, convulsões e risco de morte se não houver intervenção.

Triagem neonatal e importância clínica

O Programa Nacional de Rastreio Neonatal identifica doenças graves, frequentemente genéticas, em recém-nascidos ainda assintomáticos. A colheita é feita por picada no calcanhar, idealmente a partir do terceiro dia de vida e até ao sexto dia, após pelo menos 48 horas de alimentação. A deteção precoce permite iniciar tratamento antes de surgirem lesões irreversíveis.

A fenilcetonúria é o exemplo principal de doença detetável por rastreio antes de sintomas. O mesmo princípio aplica-se a outras aminoacidopatias e acidúrias orgânicas: metabolito acumulado -> bloqueio enzimático -> toxicidade previsível -> intervenção dirigida.

Síntese por aminoácido

Quadro de memorização