Aparelho respiratório

1. Organização geral

O aparelho respiratório tem duas porções:

• Porção condutora: leva o ar até às zonas de trocas e condiciona-o (filtra, aquece e humedece). Inclui as fossas nasais, os seios perinasais, a nasofaringe, a orofaringe e a laringofaringe (vias comuns ao ar e aos alimentos), a laringe, a traqueia, os brônquios e os bronquíolos até aos bronquíolos terminais.
• Porção respiratória: onde se fazem as trocas gasosas. Inclui os bronquíolos respiratórios, os ductos alveolares, os sacos alveolares e os alvéolos.

A ventilação depende ainda de estruturas extrapulmonares: a caixa torácica, os músculos intercostais e o diafragma.

Ao longo da árvore respiratória, a parede simplifica-se de forma ordenada: o epitélio baixa de altura, as células caliciformes, as glândulas e a cartilagem diminuem e acabam por desaparecer, e o músculo liso ganha importância relativa nos bronquíolos, desaparecendo nos alvéolos. A identificação integra epitélio, cartilagem, glândulas, músculo e aberturas alveolares. Cortes incompletos ou tangenciais podem não permitir classificação segura.

2. Fossas nasais, seios perinasais e faringe

2.1. Fossas nasais

• As narinas têm pele com epitélio pavimentoso estratificado queratinizado, pelos (vibrissas) e glândulas sebáceas e sudoríparas. No interior do vestíbulo, o epitélio perde a queratinização.
• A maior parte das fossas nasais é a área respiratória, revestida por epitélio respiratório (secção 2.2), assente numa lâmina própria muito vascularizada, com glândulas seromucosas, contínua com o periósteo e o pericôndrio da parede nasal.

A lâmina própria dos cornetos tem grandes plexos venosos cavernosos (swell bodies), cuja congestão varia com o ciclo nasal. A vascularização superficial aquece o ar; descreve-se um componente de contracorrente no plexo venoso, sem que isto implique direção uniforme em cada capilar. As secreções seromucosas e das caliciformes humidificam a superfície e retêm partículas.

• Os seios perinasais têm epitélio respiratório semelhante, mais baixo, com menos células caliciformes, menos glândulas e menor vascularização.
• A nasofaringe tem epitélio respiratório e tecido linfoide (amígdala faríngea); a orofaringe tem epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado.

2.2. Epitélio respiratório

O epitélio respiratório é pseudoestratificado cilíndrico ciliado com células caliciformes (capítulo 2). Todas as células assentam numa membrana basal espessa. Tem cinco tipos de células:

• Células ciliadas: as mais numerosas; cilíndricas altas, com cerca de 300 cílios cada, e muitas mitocôndrias no ápice. Os cílios batem coordenadamente em direção à faringe. O transporte de iões e o movimento osmótico de água através do epitélio, não apenas das células ciliadas, regulam a hidratação da superfície e a mobilidade do muco.
• Células caliciformes: segregam mucinas, que formam o muco que humedece o epitélio e retém as partículas inaladas.
• Células em escova: cilíndricas, com microvilosidades apicais e terminações nervosas na base; consideradas quimiorrecetores.
• Células basais: pequenas, junto à membrana basal, que não chegam ao lúmen; são as células estaminais que renovam o epitélio.
• Células granulares (de pequenos grânulos): células neuroendócrinas do sistema neuroendócrino difuso, com grânulos basais.

A camada de muco, movida pelos cílios, forma a escada mucociliar, que leva as partículas e os microrganismos retidos para a faringe, onde são deglutidos.

Fibrose quística e tabaco - Na fibrose quística, a disfunção de CFTR altera o transporte de Cl^{-} e HCO_{3}^{-}, a hidratação e as propriedades do muco. A secreção aniónica diminuída e a alteração do equilíbrio entre secreção/absorção de sal e água prejudicam a depuração mucociliar e favorecem obstrução, infeção e inflamação. O modelo clássico inclui maior absorção de Na^{+}, mas a sua contribuição varia entre contextos experimentais. - O fumo do tabaco paralisa e destrói os cílios, aumenta as caliciformes e provoca metaplasia pavimentosa do epitélio (capítulo 2).

2.3. Epitélio olfativo

A área olfativa ocupa o teto das fossas nasais e a parte superior do septo e do corneto superior. O epitélio olfativo é um epitélio pseudoestratificado alto, sem células caliciformes, com três tipos de células:

• Células olfativas (neurossensoriais): neurónios bipolares, com núcleo na zona intermédia do epitélio. A dendrite apical termina numa dilatação, a vesícula olfativa, de onde partem 5 a 20 cílios longos e imóveis, com os recetores dos odorantes. O axónio basal, amielínico, junta-se aos outros em feixes que atravessam a lâmina crivosa do etmoide e formam o nervo olfativo; termina nos glomérulos do bolbo olfativo, onde faz sinapse com as células mitrais. Constituem uma população neuronal com capacidade de renovação durante a vida adulta, a partir de progenitores do epitélio olfativo.
• Células de sustentação: cilíndricas, não sensoriais, com núcleo na zona apical, microvilosidades e grânulos de lipofuscina (que dão a cor amarelada da mucosa olfativa).
• Células basais: pequenas, com núcleo basal; progenitoras da renovação dos neurónios olfativos. O tempo de vida é classicamente descrito como cerca de 30–60 dias, com variabilidade; não é uma substituição sincronizada de todo o epitélio.

A lâmina própria tem feixes de axónios, um plexo venoso e as glândulas de Bowman, glândulas serosas tubulosas cujo produto dissolve os odorantes e lava a superfície. A secreção contém proteínas de ligação aos odorantes, lisozima e IgA.

3. Laringe

3.1. Esqueleto e epiglote

A laringe liga a faringe à traqueia. Tem um esqueleto de cartilagens: as maiores (tiroideia, cricoideia e a maior parte das aritenoideias) são hialinas; a epiglote, as cuneiformes, as corniculadas e os ápices das aritenoideias são elásticas. As cartilagens unem-se por ligamentos e músculos esqueléticos (intrínsecos e extrínsecos).

A epiglote contribui para proteger a entrada da laringe durante a deglutição, em conjunto com a elevação laríngea e o encerramento das pregas. Tem um eixo de cartilagem elástica e revestimento com transição regional:

• epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado, sobretudo na face lingual e em extensão variável da face laríngea;
• epitélio respiratório nas regiões inferiores da face laríngea; a distribuição depende da região e do nível de corte, não de uma divisão rígida em metades.

3.2. Pregas vestibulares e pregas vocais

Na parede lateral da laringe há dois pares de pregas, separados por um recesso, o ventrículo:

• Pregas vestibulares (falsas cordas vocais), superiores: epitélio respiratório e lâmina própria com glândulas mucosas e tecido linfoide.
• Pregas vocais (cordas vocais verdadeiras), inferiores. Estão sujeitas a grande atrito durante a fonação e têm epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado, sem glândulas. A lâmina própria tem três camadas: uma superficial, laxa, com poucas fibras elásticas (espaço de Reinke); uma intermédia, com mais fibras elásticas; e uma profunda, com muitas fibras elásticas e de colagénio. As camadas intermédia e profunda formam o ligamento vocal. Por dentro fica o músculo vocal (tiroaritenoideu), esquelético. A vibração das pregas vocais pelo ar expirado produz a voz.

Edema de Reinke e tumores da laringe O tabaco e o uso vocal intenso favorecem lesões laríngeas, incluindo edema de Reinke, com rouquidão. A maioria dos tumores malignos laríngeos são carcinomas pavimentosos; tabaco e álcool são fatores de risco. Podem surgir na supraglote, glote ou subglote, incluindo, mas não exclusivamente, nas pregas vocais.

4. Traqueia e brônquios

4.1. Traqueia

A traqueia é um tubo de cerca de 11 cm, da laringe à bifurcação nos brônquios principais. A parede tem:

• mucosa: epitélio respiratório com caliciformes, sobre uma membrana basal espessa, e lâmina própria muito vascularizada (aquecimento do ar), rica em fibras elásticas;
• submucosa: conjuntivo com glândulas seromucosas (tubuloacinosas mistas);
• 16 a 20 anéis de cartilagem hialina em C, abertos para trás, revestidos por pericôndrio. Conferem sustentação e resistência ao colapso, mantendo alguma deformabilidade;
• na parede posterior, os topos dos anéis são unidos por uma membrana fibroelástica com o músculo traqueal, de músculo liso, que ajusta o diâmetro da traqueia (contrai na tosse) e permite ao esófago, situado atrás, dilatar-se durante a deglutição;
• adventícia, de conjuntivo laxo.

Com a idade, a cartilagem dos anéis pode calcificar e mesmo ossificar.

4.2. Brônquios

A traqueia divide-se em dois brônquios principais, que entram nos pulmões e se dividem em brônquios lobares (três à direita, dois à esquerda) e depois em brônquios segmentares e cada vez mais pequenos.

• Os brônquios principais extrapulmonares humanos conservam suporte cartilagíneo semelhante ao traqueal. Nos intrapulmonares, há placas irregulares de cartilagem hialina, menores e menos abundantes nas ramificações distais.
• O epitélio é respiratório, como o da traqueia, mas vai baixando de altura.
• O músculo liso forma uma camada contínua ou em espiral entre a mucosa e a cartilagem. A contração pode preguear a mucosa e conferir contorno estrelado; o aspeto depende do tónus, do plano e da preparação, sem constituir critério isolado.
• As glândulas seromucosas situam-se no conjuntivo da parede, sobretudo para fora da camada muscular, habitualmente descrito como submucosa; os ductos atravessam a mucosa até ao lúmen. A lâmina própria é rica em fibras elásticas e células imunitárias.
• Podem existir agregados linfoides (BALT), sobretudo nas bifurcações.

Os brônquios acompanham-se de ramos da artéria pulmonar e estão rodeados pelo tecido pulmonar.

5. Bronquíolos

5.1. Características

Os bronquíolos são as vias com menos de cerca de 1 mm de diâmetro. Distinguem-se dos brônquios por três ausências e uma presença:

• não têm cartilagem;
• não têm glândulas;
• as caliciformes tornam-se progressivamente raras, enquanto aumenta a proporção de células club (anteriormente de Clara); isto descreve mudança de composição celular, não transformação obrigatória de uma população na outra;
• têm uma camada de músculo liso proporcionalmente muito importante, que vai diminuindo de espessura ao longo da árvore.

A ativação de recetores β_{2}-adrenérgicos relaxa o músculo (broncodilatação); a estimulação parassimpática colinérgica contrai-o (broncoconstrição). Sem cartilagem, o calibre bronquiolar depende da tração radial do parênquima, da pressão transmural, da insuflação pulmonar e do tónus muscular.

O epitélio passa de pseudoestratificado a cilíndrico simples ciliado nos bronquíolos maiores e a cúbico simples, com poucos cílios, nos bronquíolos terminais.

• Os bronquíolos terminais são os últimos da porção condutora.
• Os bronquíolos respiratórios têm segmentos de parede com epitélio cúbico simples, interrompidos por alvéolos, iniciando a porção respiratória. Persistem feixes descontínuos de músculo liso nas partes não alveolizadas, reduzidos a pequenos feixes nos bordos das aberturas dos ductos alveolares.

Asma Na asma, a contração do músculo liso, o edema e a hipersecreção de muco reduzem o calibre das vias aéreas. Na inflamação alérgica/de tipo 2, os mastócitos libertam histamina e leucotrienos; os eosinófilos contribuem com leucotrienos, proteínas granulares e outros mediadores. Não são fonte principal de histamina. Os agonistas β_{2} promovem relaxamento muscular.

5.2. Células club

As células de Clara (células exócrinas bronquiolares, células club) são cúbicas, não ciliadas, com uma projeção apical arredondada em cúpula que faz saliência no lúmen, entre as células ciliadas. Têm muitas mitocôndrias, REL abundante e grânulos de secreção apicais. Funções:

• produzem componentes do revestimento superficial bronquiolar e proteínas protetoras, como a CCSP/SCGB1A1; esta secreção distingue-se do surfactante predominantemente alveolar dos pneumócitos tipo II;
• destoxificam substâncias inaladas (citocromo P450 no REL);
• constituem uma população progenitora que contribui para a renovação do epitélio bronquiolar.

O nome vem de Max Clara, que as descreveu em tecido de pessoas executadas na Alemanha nazi; por isso tende a ser substituído por «células club».

6. Porção respiratória e alvéolos

6.1. Ductos, sacos e alvéolos

Cada bronquíolo respiratório divide-se em ductos alveolares: tubos cuja parede é quase inteiramente formada por alvéolos abertos. Entre as aberturas dos alvéolos, os bordos têm pequenos feixes de músculo liso, fibras elásticas e colagénio, que se veem como botões salientes. Os ductos terminam em sacos alveolares, grupos de alvéolos com uma entrada comum.

Na convenção morfométrica habitual, o ácino pulmonar reúne as vias alveolizadas distais a um bronquíolo terminal: bronquíolos respiratórios, ductos, sacos e alvéolos. O lóbulo pulmonar secundário, delimitado quando visível por septos conjuntivos, reúne vários ácinos. A nomenclatura de lóbulo/ácino varia entre obras; não confundir esta unidade com um segmento broncopulmonar.

Os alvéolos são pequenas bolsas, com dimensões da ordem das centenas de micrómetros, e constituem o local das trocas gasosas. O número e a superfície variam com o tamanho pulmonar e o método: 300 milhões é uma estimativa didática clássica; um estudo estereológico humano encontrou média de 480 milhões (intervalo 274–790 milhões). A superfície de trocas é da ordem das dezenas a mais de uma centena de m².

6.2. Septo interalveolar

Os alvéolos vizinhos estão separados por septos interalveolares. Cada septo tem:

• de cada lado, o epitélio alveolar, um epitélio pavimentoso simples de pneumócitos tipo I e tipo II;
• no meio, o interstício, com uma rede densíssima de capilares contínuos, fibroblastos que produzem fibras elásticas e fibras reticulares, macrófagos e mastócitos.

As fibras elásticas distendem-se na inspiração e contribuem para o recuo elástico durante a expiração passiva. Este depende também da arquitetura do parênquima e da tensão superficial, modulada pelo surfactante. A destruição septal no enfisema reduz a superfície de trocas e o recuo, favorecendo aprisionamento de ar. Os alvéolos não têm camada muscular própria.

O septo tem frequentemente poros de Kohn: aberturas entre alvéolos vizinhos, que igualam as pressões e permitem a ventilação colateral (mas também a passagem de bactérias).

6.3. Barreira alveolocapilar

Nas zonas mais finas do septo, as lâminas basais epitelial e endotelial encontram-se fundidas ou intimamente associadas. A porção tecidular fina da barreira, com espessura da ordem de 0,2–0,5µm, inclui:

1. o citoplasma do pneumócito tipo I;
2. a lâmina basal fundida;
3. o citoplasma do endotélio capilar.

A superfície alveolar tem ainda uma película líquida com surfactante; do lado sanguíneo, os gases atravessam o plasma e a membrana eritrocitária até à hemoglobina. O O_{2} e o CO_{2} difundem-se segundo os gradientes de pressão parcial. Nas regiões mais espessas do septo há interstício conjuntivo entre epitélio e endotélio.

Enfisema e fibrose - No enfisema, o desequilíbrio entre proteases (incluindo elastases inflamatórias) e antiproteases, como a α_{1}-antitripsina, favorece destruição dos septos. O tabaco promove inflamação e stress oxidativo; a deficiência de α_{1}-antitripsina é outro mecanismo importante. Diminuem a superfície de trocas e o recuo elástico, favorecendo aprisionamento de ar. - Na fibrose pulmonar, o colagénio acumula-se no interstício, os septos espessam e a difusão dos gases fica comprometida.

6.4. Pneumócitos

Pneumócitos tipo I (células alveolares pavimentosas). São células muito finas e extensas, com núcleo achatado, unidas por junções de oclusão. Revestem aproximadamente 90–95 % da superfície, apesar de serem cerca de 40 % das células epiteliais alveolares, e não de todas as células do pulmão. Os valores são estimativas bibliográficas. Formam a parte epitelial da barreira alveolocapilar. Não se dividem: quando lesados, são substituídos por divisão dos pneumócitos tipo II, que se diferenciam em tipo I.

Pneumócitos tipo II (grandes células alveolares). São células cúbicas e arredondadas, que fazem saliência no lúmen, muitas vezes nos ângulos entre septos, com microvilosidades curtas. São mais numerosos mas cobrem só cerca de 5–10 % da superfície, conforme a estimativa. Em H&E têm o citoplasma espumoso, vacuolizado. Ao microscópio eletrónico têm corpos lamelares (citossomas): grânulos com lâminas concêntricas de fosfolípidos, que contêm o surfactante. Por exocitose, os corpos lamelares libertam o surfactante, que no lúmen forma uma rede (mielina tubular) e depois uma película fina à superfície do líquido que reveste os alvéolos. Os pneumócitos tipo II são também as células estaminais do epitélio alveolar.

6.5. Surfactante

O surfactante é formado por cerca de 90 % de lípidos (sobretudo dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilglicerol e colesterol) e 10 % de proteínas (SP-A e SP-D, hidrofílicas; SP-B e SP-C, hidrofóbicas). A sua função é reduzir a tensão superficial na interface ar-líquido dos alvéolos. Sem ele, os alvéolos mais pequenos tenderiam a colapsar na expiração e seria preciso um esforço enorme para os reabrir. As proteínas SP-A e SP-D participam também na defesa contra microrganismos.

O surfactante é renovado continuamente, reciclado pelos pneumócitos tipo II e removido pelos macrófagos alveolares.

Síndrome de dificuldade respiratória do recém-nascido A diferenciação dos pneumócitos tipo II e a produção dos componentes do surfactante começam antes do termo e aumentam durante a maturação pulmonar fetal tardia; não há uma semana única que garanta suficiência funcional. No prematuro, a deficiência pode aumentar a tensão superficial e favorecer atelectasias e síndrome de dificuldade respiratória neonatal (doença das membranas hialinas). Corticosteroides antenatais, quando indicados, aceleram a maturação; pode ser necessário surfactante exógeno após o nascimento.

6.6. Macrófagos alveolares (células de poeira)

Os macrófagos alveolares são fagócitos residentes na superfície luminal, com capacidade de autorrenovação. A ontogenia inclui precursores fetais e a reposição por monócitos sanguíneos pode aumentar após lesão; não se resume a recrutamento contínuo de monócitos adultos. Macrófagos intersticiais formam populações relacionadas, mas distintas. Fagocitam partículas, microrganismos e surfactante degradado. Podem ser removidos pelas vias condutoras/muco; material fagocitado pode também alcançar o interstício e os linfáticos. Na infeção, produzem mediadores de recrutamento leucocitário.

Células da insuficiência cardíaca Na insuficiência cardíaca esquerda, a congestão pulmonar faz passar eritrócitos para os alvéolos. Os macrófagos fagocitam-nos e acumulam o ferro como hemossiderina, ficando castanhos: são as células da insuficiência cardíaca, visíveis na expetoração.

7. Vascularização e pleura

7.1. Irrigação pulmonar

O pulmão tem duas circulações:

• Circulação pulmonar (funcional): os ramos da artéria pulmonar, de parede fina, acompanham os brônquios e os bronquíolos até formarem a rede capilar dos septos alveolares. O sangue oxigenado é recolhido pelas veias pulmonares, que correm nos septos de conjuntivo entre os lóbulos, afastadas dos bronquíolos.
• Circulação brônquica (nutritiva): deriva da circulação sistémica, geralmente da aorta torácica, e irriga as paredes das vias aéreas e o conjuntivo associado. Contribui para a pleura visceral; a parietal recebe ramos sistémicos da parede torácica, diafragma e mediastino.

Os linfáticos formam plexos superficiais pleurais e profundos peribrônquicos/perivasculares, com drenagem para os gânglios hilares. São habitualmente ausentes dos septos alveolares finos: podem ocorrer raramente em regiões interalveolares, e os vasos para-alveolares acompanham as arteríolas.

7.2. Pleura

A pleura é uma membrana serosa que forma dois folhetos, cada um com um mesotélio (epitélio pavimentoso simples de origem mesodérmica) sobre conjuntivo com fibras elásticas e colagénio:

• o folheto visceral, aderente aos pulmões; não tem inervação sensitiva;
• o folheto parietal, aderente à parede torácica, ao diafragma e ao mediastino; é inervado (a dor pleurítica vem daqui).

Entre os dois fica a cavidade pleural, com alguns mililitros de líquido, reabsorvido continuamente pelos linfáticos. A película de líquido mantém os folhetos unidos por tensão superficial, de modo que o pulmão acompanha os movimentos da caixa torácica, e permite o deslizamento sem atrito.

- Epitélio respiratório: ciliadas, caliciformes, basais, em escova, granulares. Epitélio olfativo: olfativas (núcleo intermédio), sustentação (apical), basais; glândulas de Bowman serosas. - Pregas vocais: epitélio pavimentoso estratificado, espaço de Reinke, músculo vocal. - Brônquio intrapulmonar: placas de cartilagem e glândulas. Bronquíolo: sem cartilagem nem glândulas, muito músculo, células club. - Barreira alveolocapilar: pneumócito I, lâmina basal fundida, endotélio. Pneumócito II: corpos lamelares, surfactante, estaminal.

8.1. Mucosa olfativa de cobaia, H&E

O epitélio olfativo, pseudoestratificado, é muito espesso. Destacam-se três faixas de núcleos: os das células basais, junto à base; os das células olfativas, na zona intermédia; e os das células de sustentação, na superfície. Na lâmina própria, as glândulas de Bowman, serosas, com células acidófilas e, por vezes, ductos de epitélio cúbico simples. Ao microscópio eletrónico, as células das glândulas de Bowman têm grânulos densos à volta do lúmen.

8.2. Epiglote de coelho, corte transversal, H&E

O corte passa na base da epiglote. Mostra o epitélio anterior, pavimentoso estratificado (arrancado na maior parte), e o posterior, pseudoestratificado. Observam-se glândulas tubuloacinosas mistas e cartilagem elástica.

8.3. Faringe e laringe, H&E

O corte, oblíquo, mostra a transição da faringe, com epitélio pavimentoso estratificado, para a laringe, com epitélio pseudoestratificado ciliado. Há várias peças de cartilagem hialina envolvidas por músculo esquelético. Na mucosa, plasmócitos, agregados linfocitários e glândulas serosas ou mistas. Nalgumas lâminas vê-se também o esófago.

8.4. Traqueia de coelho, H&E

Mucosa com epitélio respiratório e lâmina própria muito vascularizada e inervada. Anel incompleto de cartilagem hialina, com os topos unidos por músculo liso. Nalguns cortes foram cortados tangencialmente dois anéis sucessivos.

8.5. Brônquio extrapulmonar de cão, H&E

Na preparação, de brônquio extrapulmonar de cão, há epitélio respiratório, mucosa pregueada, glândulas seromucosas e perfis separados de cartilagem hialina, além de feixes de músculo liso. A disposição em placas/nódulos descreve este plano e esta espécie, não a geometria completa do suporte dos brônquios principais humanos.

8.6. Células club, bronquíolo de ratinho, H&E

As células club são numerosas nesta espécie: células não ciliadas do revestimento bronquiolar, com o ápice abaulado e muito saliente. Fragmentos no lúmen não permitem, só por H&E, atribuir um mecanismo de secreção nem excluir desprendimento/artefacto.

8.7. Pulmão de porco, H&E

No parênquima, os brônquios intrapulmonares têm cartilagem e glândulas; os bronquíolos, não. Os bronquíolos respiratórios exigem demonstrar aberturas alveolares na parede, entre segmentos cúbicos com feixes musculares descontínuos; a continuidade com ductos apoia a identificação. Os ductos têm pequenos botões nos bordos alveolares. Nos septos veem-se capilares, núcleos achatados e células compatíveis com pneumócitos tipo II; a distinção individual entre pneumócito I e endotélio pode permanecer incerta em H&E. Macrófagos luminais, vasos, gânglios autonómicos, BALT e pleura completam a observação.

8.8. Ultraestrutura do septo interalveolar e dos pneumócitos tipo II

Os alvéolos são revestidos por epitélio e os capilares por endotélio; em certos pontos, as lâminas basais do epitélio e do endotélio fundem-se. Há muitas vesículas de pinocitose nos dois. No interstício, um fibroblasto e fibrilas de colagénio. Nos pneumócitos tipo II veem-se os corpos lamelares (citossomas), cujo conteúdo, sobretudo fosfolipídico, é segregado para o lúmen alveolar.