Proteostase nas doenças de Alzheimer e Parkinson

1. Proteostase e neurodegeneração

Os neurónios mantêm-se durante décadas, têm axónios longos, elevada procura energética e capacidade limitada de diluir agregados por divisão. Dependem, por isso, de uma rede de proteostase que integra chaperonas, sistema ubiquitina–proteassoma, autofagia, lisossomas, tráfego endossómico e controlo de qualidade mitocondrial.

Na doença de Alzheimer (DA) acumulam-se péptidos β-amiloide (Aβ) e proteína tau alterada. Na doença de Parkinson (DP) destaca-se α-sinucleína, acompanhada por disfunção lisossomal e mitocondrial. Depósitos visíveis são o estádio final de processos dinâmicos; oligómeros solúveis podem ser mais tóxicos do que grandes fibrilhas.

2. Doença de Alzheimer: Aβ e tau

2.1 Duas patologias que convergem

As placas extracelulares contêm sobretudo Aβ; os emaranhados neurofibrilares intracelulares contêm tau hiperfosforilada e agregada. A doença inclui ainda perda sináptica, inflamação glial, alteração endossómico-lisossomal, stress oxidativo e disfunção mitocondrial.

3. Processamento da APP

3.1 APP e via não amiloidogénica

A proteína precursora de amiloide (APP) é uma proteína transmembranar do tipo I. Na via não amiloidogénica, uma α-secretase, frequentemente ADAM10, corta APP dentro da sequência Aβ. Forma-se sAPPα e um fragmento C-terminal C83; a γ-secretase corta depois C83, mas já não pode produzir Aβ intacto.

3.2 Via amiloidogénica

Na via amiloidogénica, BACE1/β-secretase corta primeiro APP, produzindo sAPPβ e C99. O complexo γ-secretase — presenilina 1 ou 2, nicastrina, APH1 e PEN2 — processa C99 dentro da membrana, libertando Aβ e AICD. O corte é heterogéneo; Aβ40 é frequente e Aβ42, mais hidrofóbico, agrega mais facilmente.

Variantes patogénicas em APP, PSEN1 e PSEN2 causam formas familiares raras de início precoce. É mais rigoroso dizer que alteram processamento e aumentam a razão ou produção de espécies amiloidogénicas do que classificá-las todas como simples “ganho de função”.

4. O tráfego decide onde APP é processada

4.1 Membrana plasmática e endossomas

A α-secretase atua frequentemente à superfície; BACE1 tem atividade favorecida pelo pH ácido dos endossomas. A endocitose de APP aumenta a probabilidade de encontro com BACE1 e, portanto, a produção de Aβ.

4.2 Retromer e SORL1

O complexo retromer, com VPS26, VPS29 e VPS35, recupera cargas endossómicas e coopera com recetores de seleção. SorLA/SORL1 liga APP e reduz a sua permanência em endossomas ricos em BACE1, favorecendo retorno ao trans-Golgi ou reciclagem. Variantes em SORL1 e redução de componentes do retromer aumentam risco de DA tardia.

4.3 MVB, lisossoma e autofagia

APP e C99 podem ser incorporados em vesículas intraluminais de corpos multivesiculares e entregues a lisossomas. Autofagossomas também transportam componentes para degradação. Se acidificação, fusão ou hidrolases falham, acumulam-se C99, organelos autofágicos e substratos parcialmente degradados.

O envelhecimento altera macroautofagia, autofagia mediada por chaperonas, microautofagia endossómica e função lisossomal. Diminuição de acidificação, fusão e transporte axonal cria um ciclo de acumulação e dano.

5. Agregação e eliminação de Aβ

Aβ pode passar de monómero a oligómero, protofibrilha e fibrilha rica em folha β. A nucleação é lenta; depois, sementes facilitam crescimento. Oligómeros solúveis interferem com recetores, membranas e sinapses e podem ser especialmente tóxicos. Placas podem sequestrar espécies, mas também funcionar como reservatórios e focos inflamatórios.

As principais rotas de eliminação são:

• endocitose por micróglia, astrócitos e neurónios;
• proteólise por neprilisina, IDE e outras peptidases;
• transporte através da barreira hematoencefálica, incluindo LRP1;
• drenagem perivascular e fluxo do líquido intersticial.

5.1 APOE

Os alelos principais são ε2, ε3 e ε4. APOE4 é o fator genético comum de maior impacto na DA tardia; APOE2 é, em média, protetor. APOE afeta transporte de lípidos, agregação, captação por LRP1/LDLR/HSPG, glia e barreira vascular. Não determina isoladamente a doença: modifica risco e idade de início.

6. Tau, microtúbulos e degradação

Tau liga e estabiliza microtúbulos axonais. A fosforilação fisiológica regula essa ligação; hiperfosforilação e outras modificações diminuem afinidade, favorecem deslocação somatodendrítica e agregação. GSK3β, CDK5 e MAPK podem aumentar fosforilação; redução de PP2A também contribui.

Tau solúvel e danificada pode ser ubiquitinada e degradada pelo proteassoma. Espécies maiores requerem macroautofagia e lisossomas. A acumulação de p62/SQSTM1, defeitos de acidificação e fusão e agregados de tau podem inibir reciprocamente o proteassoma.

7. Doença de Parkinson e α-sinucleína

7.1 Convergência patogénica

A DP resulta da vulnerabilidade seletiva de neurónios, sobretudo dopaminérgicos da substância negra, combinada com envelhecimento e fatores genéticos. Três eixos convergem: acumulação de α-sinucleína, disfunção endossómico-lisossomal e dano mitocondrial.

α-sinucleína é abundante no terminal pré-sináptico, liga lípidos e modula vesículas e complexo SNARE. Variantes pontuais, duplicações ou triplicações de SNCA, além de fosforilação, oxidação e modificação por dopamina, aumentam propensão para agregação.

7.2 Agregação e corpos de Lewy

Monómeros e dímeros originam oligómeros, protofibrilhas e fibrilhas presentes em corpos de Lewy. Oligómeros podem permeabilizar membranas, alterar vesículas e danificar organelos.

Espécies de α-sinucleína podem passar entre células em vesículas extracelulares ou nanotúbulos e semear agregação. A expressão “propagação tipo prião” descreve templagem conformacional; não implica que a DP seja uma doença priónica contagiosa.

8. Degradação de α-sinucleína

8.1 Proteassoma, CMA e macroautofagia

α-sinucleína solúvel pode ser degradada pelo proteassoma e por autofagia mediada por chaperonas (CMA). Na CMA, Hsc70 reconhece o substrato e entrega-o a LAMP2A; a proteína desenrola-se, transloca para o lúmen e é degradada. Oligómeros e inclusões requerem macroautofagia.

Algumas formas mutadas ou modificadas por dopamina ligam LAMP2A mas não translocam eficientemente. Bloqueiam a CMA e impedem degradação de outros substratos, criando acumulação generalizada.

Oligómeros também podem inibir 20S/19S do proteassoma. Como resposta, a célula aumenta autofagia; se o lisossoma estiver comprometido, o aumento de fluxo de entrada sem degradação final agrava a acumulação.

8.2 Genes lisossomais

Variantes em GBA1, LRRK2, ATP13A2, VPS35 e outros genes ligam DP ao sistema endossómico-lisossomal. GCase baixa altera metabolismo de glicoesfingolípidos e favorece α-sinucleína; α-sinucleína acumulada compromete o tráfego de GCase, formando um ciclo.

ATP13A2 é uma ATPase lisossomal P5B envolvida no transporte de poliaminas e homeostase; não é a bomba primária de acidificação. A acidificação é executada sobretudo pela V-ATPase.

9. PINK1, Parkin e mitofagia

Em mitocôndrias saudáveis, PINK1 é importada e degradada. Quando o potencial de membrana colapsa, PINK1 estabiliza-se na membrana externa, fosforila ubiquitina e Parkin e ativa a E3 ligase Parkin. Parkin ubiquitina proteínas da membrana externa; adaptadores ligam cadeias de ubiquitina a LC3 e promovem mitofagia.

Variantes bialélicas com perda de função em PINK1 ou PRKN/Parkin causam formas recessivas de início precoce. A falha de mitofagia aumenta ROS, reduz ATP e promove libertação de sinais inflamatórios, que por sua vez agravam proteostase.

10. UPR na neurodegeneração

Stress do RE pode surgir por sobrecarga de proteínas, alterações de Ca²⁺, lípidos e contacto RE–mitocôndria. Uma UPR moderada aumenta chaperonas e autofagia; ativação crónica de PERK–eIF2α reduz síntese de proteínas sinápticas e ATF4–CHOP favorece morte. O contexto temporal é novamente decisivo.

11. Integração clínica

O processamento de APP pode ser reduzido por moduladores de secretases, mas as secretases têm outros substratos. Anticorpos anti-Aβ procuram remover espécies extracelulares e exigem vigilância de edema/micro-hemorragia. Tau e α-sinucleína oferecem alvos de agregação e propagação, enquanto estratégias lisossomais procuram restaurar fluxo degradativo. A proteção mitocondrial e a modulação de UPR são complementares, não substitutos de diagnóstico e terapêutica clínica estabelecida.

12. Resumo de alto rendimento

• A localização de APP determina o encontro com α-secretase ou BACE1.
• BACE1 gera C99; γ-secretase produz Aβ, incluindo Aβ42 mais agregável.
• Retromer/SorLA reduz permanência de APP em endossomas amiloidogénicos.
• Oligómeros Aβ podem ser mais sinaptotóxicos do que placas maduras.
• APOE4 aumenta risco, mas não determina inevitavelmente DA.
• Tau alterada perde função sobre microtúbulos e ganha toxicidade por agregação.
• α-sinucleína patológica compromete membranas, proteassoma, CMA, lisossoma e mitocôndria.
• ATP13A2 não é a principal bomba de acidificação; a V-ATPase exerce essa função.
• PINK1–Parkin converte perda de potencial mitocondrial num sinal de mitofagia.